Julie va a cumplir los treinta y su vida es un desastre existencial. Ya ha desperdiciado parte de su talento y su novio Aksel, un exitoso novelista gráfico mayor que ella, la presiona para que contenga su energía creativa y siente la cabeza.

Dean es un joven romántico y desesperanzado que abandona la escuela secundaria y trabaja para una empresa de mudanzas en Brooklyn. Cindy es una aspirante a médica, estudiando premedicina, que vive con padres constantemente peleadores y cuida a su abuela en Pennsylvania. También está saliendo con un compañero de estudios llamado Bobby. Durante un encuentro sexual, Bobby no usa protección, lo que enfurece a Cindy y decide romper con él. Dean y Cindy se conocen en la residencia de ancianos donde Dean está entregando los muebles de un nuevo residente. Él le da su número, pero ella nunca llama. Coincidentemente, se encuentran de nuevo en un autobús y comienzan a salir poco después. Los dos se enamoran profundamente y poco después, un celoso Bobby descubre la relación y golpea a Dean.

Debbie y Pete, el matrimonio que ya aparecía en su exitosa 'Lío embarazoso' ahora adquiere el máximo protagonismo en este spin-off titulado 'This Is 40'. A partir de ellos, el director profundizará en los conflictos derivados del matrimonio y la familia a partir de sus altibajos, sus incovenientes y sus problemas, así como en las cuestiones derivadas en torno a la paternidad. Si en 'Lío embarazoso' descubríamos que esta pareja no era todo lo equilibrada y madura que podría parecernos en un principio, ahora descubriremos por qué, nos introduciremos en sus excentricidades y en la forma en la que afrontan las responsabilidades.

Adam es un joven de 27 años que es diagnosticado de cáncer. A partir de ese momento, su novia intenta cuidarlo, pero su carácter egoísta sale a flote, su amigo intenta ver el lado positivo de la enfermedad, y su madre lo asfixia con sus llamadas. Para lidiar con su nueva situación, Adam tendrá que acudir a terapia. Sin embargo, allí conocerá a Katherine, una inexperta terapeuta con la que compartirá momentos incómodos y un inapropiado coqueteo.